溶出度檢查方法的建立相關(guān)內(nèi)容。

1、溶出儀的選擇

    溶出儀的選擇可根據(jù)制劑處方設(shè)計(jì)和制劑在體外溶出體系中的實(shí)際行為進(jìn)行選擇。可以選擇藥典附錄中收載的方法，也可以選擇其他方法。例如，一些微球制劑和植入劑可以選擇旋轉(zhuǎn)瓶法（the rotating bottle）或靜態(tài)管（the static tubes）法對(duì)溶出度進(jìn)行檢查，對(duì)于采用非藥典附錄進(jìn)行檢查的，必須提供充分的試驗(yàn)資料證明所用方法較藥典收載的方法更具有優(yōu)點(diǎn)。

    藥典附錄中收載的方法有轉(zhuǎn)籃法（一法）和槳法（二法）。轉(zhuǎn)籃法常用于膠囊，也可用于片劑；槳法常用于片劑，也可用于膠囊。對(duì)于小規(guī)格制劑的溶出度檢查，可考慮選用小杯法，介質(zhì)體積可選擇200ml。在某些情況下增加轉(zhuǎn)速（如槳法選擇75rpm－100rpm）對(duì)建立一個(gè)有意義的溶出度檢查方法是有幫助的。在美國(guó)藥典中還收載了轉(zhuǎn)籃法和槳法以外的多種溶出度檢查方法。鑒于這些方法中國(guó)藥典附錄均未收載，實(shí)際工作中使用不多，在此不再贅述。對(duì)于水難溶性藥物制劑的溶出度檢查，為滿足漏槽條件，國(guó)外也推薦選擇大體積的溶液（如2L或4L），與中國(guó)藥典附錄的要求不同。

    對(duì)于采用轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行溶出度檢查的，轉(zhuǎn)籃尺寸需符合藥典附錄的規(guī)定，大小應(yīng)均一，篩網(wǎng)孔徑多數(shù)情況下40目。但是，如果有充分的試驗(yàn)資料支持，必要時(shí)也可以對(duì)轉(zhuǎn)籃的篩網(wǎng)孔徑進(jìn)行修改，使用10－20目的篩網(wǎng)。

    對(duì)于片劑或膠囊溶出過程中轉(zhuǎn)籃篩網(wǎng)被堵塞的，溶出度檢查建議改為槳法。  

    在槳法檢查過程中，如片劑或膠囊漂浮于液面，可使用沉降籃（Sinker），以幫助制劑定位于中心位置。對(duì)于黏附于容器壁的薄膜包衣片和軟膠囊，也可以使用沉降籃或改用轉(zhuǎn)籃法。對(duì)使用非藥典規(guī)定的沉降籃的，需說明原因和詳細(xì)的制備方法。同時(shí)，需注意提供詳細(xì)的試驗(yàn)資料的說明沉降籃選擇的合理性，包括比較使用或不使用沉降籃，及使用不同沉降籃對(duì)溶出行為的影響。由于沉降籃可能對(duì)藥物溶出行為產(chǎn)生顯著影響，沉降籃也可能是溶出度檢查方法驗(yàn)證的一部分內(nèi)容。 

2、了解原料藥和制劑的相關(guān)理化性質(zhì)。

    在建立溶出度檢查方法前，需首先了解原料藥和制劑的相關(guān)理化性質(zhì)。

對(duì)于原料藥，有兩方面需要了解，一是藥物在不同pH條件下的溶解度，或在不同介質(zhì)中的溶解度，二是藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性。由于溶出度檢查方法要求藥物在選擇的介質(zhì)中可以滿足漏槽條件的要求，了解不同pH條件下的溶解度對(duì)介質(zhì)的選擇有重要意義。需要注意的是，當(dāng)通過調(diào)節(jié)介質(zhì)組成（如表面活性劑、pH、緩沖液等）以達(dá)到漏槽條件時(shí)，需注意評(píng)估表面活性劑、pH、緩沖液對(duì)藥物溶解性和穩(wěn)定性的影響。

    藥物pH—溶解度曲線的測(cè)定應(yīng)在37±1℃下進(jìn)行，測(cè)定pH1.0—7.5的水性介質(zhì)中藥物的溶解度。pH值測(cè)定個(gè)數(shù)需依據(jù)藥物的離子化特性來決定，例如，當(dāng)藥物的pka為3—5時(shí)，藥物的溶解度應(yīng)在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5處測(cè)定，pH值測(cè)定個(gè)數(shù)應(yīng)可以滿足準(zhǔn)確繪制pH—溶解度曲線的需要。每個(gè)pH處溶解度數(shù)值至少測(cè)定，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的偏差情況適當(dāng)增加測(cè)定次數(shù)。藥典中收載的緩沖溶液可以用于溶解度測(cè)定，如果這些緩沖液的理化性質(zhì)不適合于測(cè)定藥物的溶解度，可用其他的緩沖液代替。藥物加入緩沖液后應(yīng)注意驗(yàn)證溶液的pH值。溶解度測(cè)定除傳統(tǒng)的搖瓶法外，若有試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其他方法可測(cè)定被測(cè)藥物的平衡溶解度，也可采用其他方法。緩沖溶液中藥物的濃度應(yīng)使用專屬性好且重現(xiàn)性好的實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定，該方法應(yīng)可以將原型藥物與其降解產(chǎn)物有效分離。

    對(duì)于制劑，可能影響溶出的重要因素有制劑包衣情況、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、處方中增溶劑情況和其他輔料的影響。輔料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程度，如大劑量表面活性劑（如聚山梨酯80）通常會(huì)增加藥物的溶解度和加速藥物的溶出。而片劑中使用比重較輕輔料量較大或使用蠟質(zhì)輔料時(shí)，片劑在介質(zhì)中易漂浮，選擇轉(zhuǎn)籃法測(cè)定結(jié)果的均一性較好。

3、轉(zhuǎn)速的選擇

    對(duì)于普通制劑，轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)速一般選擇50rpm－100rpm，槳法轉(zhuǎn)速一般選擇50rpm-75rpm。對(duì)于干混懸劑，通常選擇25rpm-50rpm。

    如果通過對(duì)其他轉(zhuǎn)速條件下和上述常規(guī)轉(zhuǎn)速條件下溶出度數(shù)據(jù)比較或其他試驗(yàn)的支持，證明改變轉(zhuǎn)速是必須的，也可以選擇其他轉(zhuǎn)速。例如，在美國(guó)藥典中轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)速也有選擇150rpm的；如采用槳法、50rpm發(fā)現(xiàn)制劑存在結(jié)塊、堆積現(xiàn)象，可以將轉(zhuǎn)速提高為75rpm以減少堆積，再經(jīng)過充分研究的基礎(chǔ)上，選擇100rpm也是可以的。但是，轉(zhuǎn)速低于25rpm和超出150rpm通常是不被接受的，因?yàn)檗D(zhuǎn)速在25rpm以下導(dǎo)致水動(dòng)力學(xué)行為不一致，而轉(zhuǎn)速在150rpm以上導(dǎo)致水動(dòng)力學(xué)紊亂。

4、介質(zhì)的選擇

    溶出介質(zhì)的選擇部分是根據(jù)藥物溶解度和制劑規(guī)格確定的，以保證符合漏槽條件（定義為至少3倍于藥物飽和濃度體積的介質(zhì)體積）。但是，如果試驗(yàn)證明所選擇的介質(zhì)更具有分辨力，或有其他充分?jǐn)?shù)據(jù)的支持（如體內(nèi)外相關(guān)等），也可以選擇不符合漏槽條件的介質(zhì)。

    通常情況下，為得到可靠的溶出度數(shù)據(jù)，可以考慮加入表面活性劑，但一般不鼓勵(lì)使用水－有機(jī)溶劑的溶出體系。如果可以證明單用水性介質(zhì)無法得到體內(nèi)外相關(guān)，而使用水－有機(jī)溶劑的溶出體系可以達(dá)到體內(nèi)外相關(guān)，也可以使用這類介質(zhì)。

    溶出介質(zhì)國(guó)內(nèi)一般推薦水。但實(shí)際上，由于：（1）不同來源的水質(zhì)量不同；（2）水的pH很難檢查，因?yàn)槊刻斓乃畃H不同，即使在測(cè)定過程中也可以因原料藥和輔料的原因pH發(fā)生變化：（3）水表面張力可能隨處方中輔料發(fā)生變化。因此，盡管純水被普遍用作溶出介質(zhì)，但純水并不是理想的溶出介質(zhì)。但是，由于水廉價(jià)、易得，對(duì)于藥物溶出速率與pH無關(guān)的制劑，水是適合的介質(zhì)。同時(shí)，如果國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或藥典標(biāo)準(zhǔn)中已選擇水為檢查介質(zhì)，一般不必再改用其他介質(zhì)，除非有確切的原因。

    對(duì)于普通口服制劑的溶出行為考察需在pH1.2-6.8范圍內(nèi)進(jìn)行。在方法的建立階段，尚有必要對(duì)溶出前后的pH是否發(fā)生變化進(jìn)行檢查。

    對(duì)于藥物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空時(shí)間可能是吸收的限速步驟，對(duì)于這類藥物，溶出度檢查主要是證明藥物在胃液條件下可以快速溶出。而對(duì)于藥物主要在腸道溶出的，如難溶性藥物、弱酸，選擇較高的pH范圍（如pH6.8的人工腸液）可能是適宜的介質(zhì)。

    “禁食”狀態(tài)和“進(jìn)食”狀態(tài)也可能對(duì)藥物吸收和溶解性產(chǎn)生顯著影響，文獻(xiàn)報(bào)道了一些模擬“禁食”狀態(tài)和“進(jìn)食”狀態(tài)的介質(zhì)，這些介質(zhì)反映了進(jìn)食后pH、膽鹽濃度、滲透壓的變化，主要用于制劑研發(fā)階段建立體內(nèi)－外相關(guān)性，或用于評(píng)估食物可能存在的影響，并不是主要用于產(chǎn)品質(zhì)控。

    依據(jù)藥物的溶解性和通透性建立的生物藥劑學(xué)分類體系將與體內(nèi)有一定相關(guān)的溶出介質(zhì)稱為生物相關(guān)性介質(zhì)（Biorelevant medium），而確定溶出介質(zhì)是否屬于生物相關(guān)性介質(zhì)主要依據(jù)制劑的吸收部位以及溶出過程或透過過程是否是吸收的限速步驟。有些時(shí)候，生物相關(guān)性介質(zhì)可能與用于注冊(cè)申報(bào)的溶出條件不同，取樣時(shí)間也可能有差異。

5、溶出曲線的測(cè)定

    在初步確立溶出、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行溶出試驗(yàn)。可間隔15分鐘取樣，或間隔5或10分鐘取樣，以產(chǎn)生足夠的樣本量，直至藥物溶出85％以上或達(dá)到溶出平臺(tái)，得到完整的溶出曲線。

6、方法的完善

    對(duì)于溶出度檢查10min或更靠前的時(shí)間點(diǎn)的各溶出數(shù)據(jù)的RSD大于20％，以及在其后的時(shí)間點(diǎn)的溶出數(shù)據(jù)RSD大于10％，溶出結(jié)果就可以被認(rèn)為具有高度變異性。溶出結(jié)果的高度變異性使得處方、工藝等變化對(duì)制劑質(zhì)量的影響無法進(jìn)行測(cè)定和評(píng)估。因此，當(dāng)出現(xiàn)此種情況時(shí)，需注意分析和研究變異產(chǎn)生的原因，并盡可能降低變異程度。一般而言，產(chǎn)生這種變異的原因可能有兩種，一是制劑處方自身的原因，二是與溶出度檢查方法有關(guān)的原因，如直接崩解后形成堆積物或片劑黏附于容器壁上等。

    通過分析研究，并根據(jù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，如強(qiáng)烈提示是溶出度檢查方法本身造成了這種變異，需設(shè)法對(duì)溶出度檢查方法進(jìn)行修改和完善，包括改變?nèi)艹鰞x，調(diào)節(jié)介質(zhì)，調(diào)整轉(zhuǎn)速，增加介質(zhì)的脫氣等。